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體細胞庫儲存及管理 hPSCs向HSCs和RBC定向分化 MSCs 及其囊泡血液/腫瘤靶向免疫治療基因編輯免疫細胞

建立并完善
體細胞庫儲存及其標準化管理體系

研究內(nèi)容

建立如免疫細胞等體細胞的穩(wěn)定高效的培養(yǎng)體系；獲得足量且質(zhì)量均一的可供科研研究以及臨床使用的細胞；研究探索更高效的凍存體系；研究經(jīng)體外編輯、擴增凍存后除細胞活率和表面標志物之外的生物學效力的變化，探索影響細胞功能變化的關(guān)鍵蛋白或因子；優(yōu)化相應(yīng)的標準化管理體系。

實施計劃與預(yù)期目標

以體細胞庫的建立為基礎(chǔ)，將以細胞技術(shù)向臨床應(yīng)用和創(chuàng)新藥物轉(zhuǎn)化為研究方向，重點開展人成體干細胞、誘導多能干細胞以及基因編輯免疫細胞領(lǐng)域的創(chuàng)新技術(shù)開發(fā)，建立標準化管理體系。預(yù)計發(fā)明更加穩(wěn)定高效質(zhì)量均一的凍存和培養(yǎng)體系以及細胞功能檢測的標準，為體細胞的基因編輯以及擴增提供質(zhì)量均一的原材料，更高效穩(wěn)定的存儲遺傳資源并由此衍生出 2-3 項發(fā)明專利。

開展體外誘導
hPSCs/iPSCs定向分化為造血干細胞及紅細胞

開發(fā) hPSCs 或 iPSCs 向 HSCs 的分化具有諸多優(yōu)勢

hPSCs/iPSCs 來源廣泛，可持續(xù)；從病人來源的 iPSC 編輯矯正。但其制備標準及其 hPSCs分化來源的紅系祖細胞脫核效率非常低，難以產(chǎn)生足夠的成熟紅細胞。

研究內(nèi)容

提高 hPSCs/iPSCs 向 HSCs 和紅細胞的分化率、均一穩(wěn)定性；提高紅系祖細胞脫核率，規(guī)?；a(chǎn)成熟紅細胞；提高紅細胞的靶向性并攜帶藥物進行全身治療。

實施計劃及預(yù)期目標

通過實驗優(yōu)化 hPSCs/iPSCs 向 HSCs 和紅細胞分化的培養(yǎng)體系，以期獲得大量均一穩(wěn)定的 HSCs，提高血液病治療療效；通過實驗優(yōu)化紅細胞培養(yǎng)體系，以期獲得大量成熟的紅細胞，并提高紅細胞靶向性，為臨床解決血液不足問題及提高藥物療效。

開展MSCs
及其囊泡的制備標準及
其轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究

MSCs 及其細胞外囊泡對多種疾病有治療作用，但其制備標準化和作用機制及臨床應(yīng)用尚待進一步研究。

研究內(nèi)容

不同來源（骨髓、臍帶、臍血等）MSCs 制備及鑒定研究，包括體外擴增培養(yǎng)，生物學特性、分化潛能和功能鑒定；不同來源 MSCs的臨床應(yīng)用研究。應(yīng)用研究主要選擇血液系統(tǒng)疾?。ㄈ巛o助造血重建），自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡），內(nèi)分泌疾病（如糖尿病足），其他系統(tǒng)疾?。ㄈ绺斡不┑取１緦嶒炇抑τ?MSCs 及其囊泡的基礎(chǔ)及臨床研究，包括制備方法的優(yōu)化、鑒定、作用機制、動物實驗及臨床應(yīng)用研究。

實施計劃及預(yù)期目標

通過實驗優(yōu)化不同來源（骨髓、臍帶、臍血等）MSCs 的擴增培養(yǎng)體系，獲得最理想的 MSCs 細胞來源、制備方法，進而制定 MSCs 標準化制備流程。優(yōu)化規(guī)模制備 MSCs 及其囊泡的方法，制定標準化工藝流程。通過實驗研究其安全性及有效性，并研究闡明相關(guān)作用機制。分別以自身免疫相關(guān)性血液病等疾病為臨床干預(yù)治療對象，開展 MSC 及其囊泡系列臨床應(yīng)用研究，評估其安全性及有效性，并基于此制定 MSCs 及其囊泡相關(guān)臨床應(yīng)用標準、應(yīng)用指南或共識。

開展血液/腫瘤靶向免疫治療
新靶點的發(fā)現(xiàn)及相關(guān)基礎(chǔ)研究

腫瘤標記物及靶點干預(yù)在腫瘤的診斷，靶向治療及預(yù)后評估方面發(fā)揮了非常重要的臨床意義。如何進一步篩選進而挖掘血液/腫瘤相關(guān)細胞及分子標記物，并以此為基礎(chǔ)，研究這些標記物或靶點對血液/腫瘤的診斷、靶向治療及預(yù)后評估具有非常重要的臨床意義。

研究內(nèi)容

血液/腫瘤微環(huán)境與血液/腫瘤發(fā)生及其機制；血液/腫瘤表觀遺傳學研究（包括小分子 RNA、LncRNA、cirRNA, DNA 及 RNA 甲基化、乙酰化等）；復發(fā)/難治的血液/腫瘤分子及免疫學機制研究。

實施計劃及預(yù)期目標

通過單細胞測序、蛋白質(zhì)組學、轉(zhuǎn)錄組學以及代謝組學等多組學研究，篩選復發(fā)難治血液/腫瘤相關(guān)的新型生物標記物及診療新靶點，并從機制上研究這些新靶點分子及細胞亞群在血液/腫瘤中的水平、功能表型、作用機制及臨床相關(guān)性。利用分子生物學、細胞生物學等技術(shù)，進行小分子或抗體靶向治療干預(yù)研究，為血液/腫瘤精準診斷、治療及預(yù)后評估提供新的標記物及干預(yù)靶點，也為 CAR-T 等提供潛在應(yīng)用靶點。

開展基因編輯免疫細胞
及其技術(shù)創(chuàng)新和應(yīng)用轉(zhuǎn)化研究

隨著全球 CAR-T 用于臨床治療血液腫瘤患者的例數(shù)逐漸增多，循證醫(yī)學臨床研究的數(shù)據(jù)也提示 CAR-T 治療腫瘤存在的一系列問題，包括CAR-T 制作失敗、靶分子丟失、容易復發(fā)等問題。

研究內(nèi)容

臨床大量樣本進一步驗證新型靶點作為腫瘤新型分子標記物及治療靶點的可能性：通過對臨床各種類型腫瘤患者大樣本量的檢測和分析，進一步驗證新靶點與腫瘤種類、分型分期及危險度分層、尤其是復發(fā)耐藥或治療抵抗之間的相關(guān)性，確認新靶點作為腫瘤新型分子標記物的可行性和臨床價值，為免疫治療新靶點的確立提供充分的臨床證據(jù)；新靶點或改良后經(jīng)典靶點 CAR-T 的制作：采用基因工程修飾技術(shù)，制備針對新型靶點的 CAR-T，或?qū)εR床正在使用的經(jīng)典 CAR-T 進行 CAR結(jié)構(gòu)或體外制作技術(shù)的改良或革新，然后通過體外殺傷腫瘤細胞功能試驗和小鼠人源化血液腫瘤動物模型體內(nèi)試驗，驗證新型或改良后的CAR-T 治療相應(yīng)腫瘤或相關(guān)疾病的安全性和療效。進而注冊新藥臨床試驗，向臨床轉(zhuǎn)化。

實施計劃與預(yù)期目標

研制針對復發(fā)難治血液腫瘤抗原新靶點的CAR-T 及雙特異性抗體，并向臨床轉(zhuǎn)化。尋找和驗證新的分子靶向藥物和化療組方，制定各類常見復發(fā)難治血液腫瘤的臨床診療路徑，建成省內(nèi)首個“復發(fā)難治血液腫瘤精準診療研究中心”。

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